Арава инструкция по применению
1 таблетка Арава 10 содержит лефлуномида 0,01 г. Вспомогательные компоненты: лактоза, крахмал, поливидон К25, аэросил, магния стеарат, тальк, макрогол 8000, кросповидон, гипромеллоза, титана диоксид.
1 таблетка Арава 20 содержит лефлуномида 0,02 г. Вспомогательные компоненты: лактоза, крахмал, поливидон К25, аэросил, магния стеарат, тальк, макрогол 8000, кросповидон, гипромеллоза, железа оксид желтый, титана диоксид.
1 таблетка Арава 100 содержит лефлуномида 0,1 г. Вспомогательные компоненты: лактоза, крахмал, поливидон К25, аэросил, магния стеарат, тальк, макрогол 8000, кросповидон, гипромеллоза, титана диоксид.
Фармакологическая группа
Фармакологическое действие
Базисный препарат с противоревматическим эффектом. Действие оказывается активным метаболитом лефлуномида. Он имеет ингибирующее действие на дегидрооротат-дегидрогеназу. За счет этого реализуется антипролиферативный эффект, снижается синтез Т-лимфоцитарной ДНК. Пролиферация лимфоцитов тормозится на стадии G1. При применении препарата замедляется прогрессия ревматоидного артрита, останавливается поражение суставных оболочек.
Развитие терапевтического эффекта наблюдается через месяц. Нарастание эффекта отмечается в течение полугода.
Показания
Препарат Арава назначают при:
– ревматоидном артрите в активной форме (как базисный препарат);
– псориатическом артрите в активной форме.
Способ применения и дозировка
Терапия может проводиться с нагрузочной дозой или без нее. При первом варианте обычно увеличивается риск побочных эффектов. Нагрузочное дозирование применяют в первые трое суток. Доза – 100 мг/сутки. Далее лечение продолжается дозой в количестве 20 мг/сутки. Плохая переносимость – показание для понижения доз до 10 мг/сутки. Курс длительный.
Терапия псориатического артрита проводится с нагрузочными дозировками: 3 дня по 100 мг/сутки, далее – по 20 мг/сутки. Курс длительный. Первые терапевтические эффекты проявляются через месяц применения.
Побочные действия
Прием препарата Арава может сопровождаться:
– повышением АД;
– эозинофилией;
– анафилаксией;
– гепатитом;
– тошнотой;
– повышением активности щелочной фосфатазы;
– рвотой;
– васкулитом;
– снижением массы тела;
– гипофосфатемией;
– беспокойством;
– сепсисом;
– зудом;
– пневмонией;
– гипербилирубинемией;
– кожной красной волчанкой;
– анорексией;
– печеночной недостаточностью;
– холестазом;
– экземой;
– угнетением подвижности сперматозоидов;
– гипокалиемией;
– макуло-папулезной сыпью;
– тендосиновитом;
– афтозным стоматитом;
– нарушениями вкусового восприятия;
– токсическим эпидермальным некролизом;
– изъязвлениями слизистой рта;
– сухостью кожных покровов;
– головной болью;
– бронхитом;
– тромбоцитопенией;
– пустулезным псориазом;
– снижением количества сперматозоидов;
– усилением выпадения волос;
– эпигастральными болями;
– повышением активности АЛТ;
– головокружением;
– крапивницей;
– повышением уровня ЛДГ;
– панкреатитом;
– интерстициальным пневмонитом;
– повышением активности ГГТ;
– острым некрозом печени;
– лейкопенией;
– повышением КФК;
– гиперлипидемией;
– парестезиями;
– разрывом сухожилий;
– многоформной эритемой;
– анемией;
– ринитом;
– гипоурикемией;
– обострением псориаза;
– панцитопенией;
– лимфопролиферативными заболеваниями;
– периферической невропатией;
– синдромом Стивенса-Джонсона;
– агранулоцитозом;
– малигнизацией;
– снижением концентрации спермы;
– тяжелыми инфекциями;
– астенией.
Противопоказания
Препарат Арава не назначают при:
– патологиях печени;
– иммунодефицитных состояниях тяжелого характера;
– нарушениях костномозгового кроветворения;
– анемии;
– почечной недостаточности (кроме легкой степени);
– лактации;
– тяжелых инфекциях;
– беременности;
– гиперчувствительности к лефлуномиду, вспомогательным компонентам;
– лейкопении;
– неконтролируемых инфекционных процессах;
– тромбоцитопении;
– риске беременности;
– выраженной гипопротеинемии;
– желании зачать ребенка (мужчинам);
– показаниях у детей, подростков.
С осторожность препарат Арава назначают при:
– интерстициальных патологиях легких;
– анемии в анамнезе;
– тромбоцитопении в анамнезе;
– лейкопении в анамнезе;
– показаниях у пациентов старше 60 лет;
– терапии нейротоксическими препаратами;
– сахарном диабете;
– почечной недостаточности с КК = 50-80 мл/мин.
Беременность
У активного метаболита лефлуномида обнаружено тератогенное действие. До начала терапии препаратом Арава необходимо исключить возможность беременности. При задержке менструации следует незамедлительно обратиться к врачу. При желании сохранить беременность он может посоветовать методы терапевтического снижения плазменных концентраций активного метаболита.
Несколько повышен риск развития пороков развития, если принимать препарат в первом триместре (на 1,2%). В случае выбора методики ожидания следует сдать анализы для определения концентраций активного компонента. Когда она станет ниже 0,02 мг/л, можно начинать планировать беременность. Обычно этот период занимает два года.
Суть процедуры «отмывания» – назначить колестирамин после окончания курса препарата Арава. Дозировка колестирамина – 8 г×3 раза/сутки. Курс колестирамина – 11 дней. Вместо колестирамина может использоваться активированный уголь. Дозировка следующая: 50 г×4 раза/сутки. Уголь принимают в форме порошка, размешанного с водой до состояния суспензии. Курс – 11 дней. Через полтора месяца после такого одиннадцатидневного курса можно проводить анализы на содержание активного метаболита.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Алкоголь – усиление побочных эффектов;
Иммуносупрессоры – повышение риска развития нежелательных эффектов;
Метотрексат – повышение активности печеночных ферментов;
Колестирамин – антагонизм. Снижение эффектов обоих препаратов;
Активированный уголь – ослабление эффектов препарата Арава за счет снижения его концентрации;
Варфарин – увеличение протромбинового времени;
Хлорохин – возможно усиление токсичности;
Живые вакцины – риск инфицирования из-за снижения иммунитета на фоне терапии препаратом Арава, снижение эффективности вакцинации.
Передозировка
При превышении доз развиваются диарея, эпигастральная боль, анемия, лейкопения, усиливается гепатотоксичность. При передозировке проводят терапию колестирамином, углем активированным. Иногда проводят процедуру «отмывания». Диализ неэффективен.
Условия хранения
Температура хранения таблеток Арава – до 25 градусов Цельсия. Годность таблеток к применению – 3 года. Держать лекарственное средство необходимо вдали от доступа детей, слабовидящих, психически больных членов семьи.
Дополнительно
Препарат Арава назначается только после уточнения диагноза и полного обследования.
Риск побочных эффектов возрастает при получении ранее пациентами базисной терапии ревматоидного артрита.
Гепатотоксические и гематотоксические эффекты препарата могут сохраняться еще месяц после прекращения терапии. Это связано с замедленным выведением из организма метаболита действующего вещества. Для ускорения его выведения прием колестирамина, активированного угля. При появлении синдрома Лайела, синдрома Стивенса-Джонсона проводят длительную терапию колестирамином, углем активированным. При развитии таких эффектов недопустимо повторное применение препарата Арава.
Процедура «отмывания» должна обязательно проводиться при необходимости перехода на другой базисный препарат.
Существуют данные о летальных исходах на фоне гепатотоксических эффектов препарата.
Определение активности АЛТ должно проводиться до начала терапии и каждый месяц в течение первого полугода терапии. При значительном повышении активности АЛТ (в два раза) возможно снижение дозировок и продолжение терапии пониженными дозами.
Алкоголь усиливает гепатотоксичность препарата. Алкоголь должен быть полностью исключен.
Риск развития гемолитических нарушений увеличен у пациентов с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией, патологиями костного мозга.
Язвенный стоматит, тяжелые инфекционные процессы – показания для отмены препарата Арава и проведения «отмывания».
Особый контроль необходим за пациентами с наличием туберкулиновой реактивности.
При развитии диспноэ необходимо исключить развитие интерстициального легочного процесса.
При появлении нежелательных эффектов со стороны нервной системы необходимо прекратить управление транспортным средством и не возобновлять до окончания терапии. Людям, чья деятельность связана с опасностью, и которая требует повышенного внимания, необходимо перестать работать до окончания курса.
Назначать и наблюдать за ходом терапии должен высококвалифицированный врач с опытом лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита.
Инструкция по применению АРАВА ® (ARAVA)
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой “ZBN” на одной стороне.
| 1 таб. | |
| лефлуномид | 10 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К25, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, кросповидон.
Состав оболочки: гипромеллоза 5 mPas (тип замещения 2910), полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е171), тальк.
30 шт. – флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) – пачки картонные.
таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 3 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 008673 от 08.10.2010 – Действующее
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой “ZBP” на одной стороне.
| 1 таб. | |
| лефлуномид | 100 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К25, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, кросповидон.
Состав оболочки: гипромеллоза 5 mPas (тип замещения 2910), полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е171), тальк.
3 шт. – упаковки ячейковые контурные (1) – пачки картонные.
таб., покр. пленочной оболочкой, 20 мг: 30 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 008672 от 08.10.2010 – Действующее
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, треугольные, двояковыпуклые, с гравировкой “ZBO” на одной стороне.
| 1 таб. | |
| лефлуномид | 20 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К25, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, кросповидон.
Состав оболочки: гипромеллоза 5 mPas (тип замещения 2910), полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е171), тальк, железа (III) оксид желтый (Е172).
30 шт. – флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) – пачки картонные.
Описание лекарственного препарата АРАВА ® создано в 2011 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава Республики Казахстан. Дата обновления: 12.07.2012 г.
Фармакологическое действие
Арава является модифицирующим болезнь противоревматическим средством с антипролиферативными свойствами.
Арава эффективна при артритах и других аутоиммунных заболеваниях, при трансплантации, главным образом, когда применяется в чувствительной фазе. Арава обладает иммуномодулирующими (иммуносупрессивными) свойствами, действует как антипролиферативный агент и проявляет противовоспалительные свойства. При аутоиммунных заболеваниях Арава оказывает наибольшие защитные эффекты, когда применяется в ранней стадии прогрессирования заболевания.
Арава быстро и почти полностью метаболизируется до активного метаболита А771726, который считается ответственным за терапевтический эффект препарата.
Активный метаболит Аравы (А771726), ингибирует у человека фермент дегидрооротат дегидрогеназу (ДГОДГ) и проявляет антипролиферативную активность.
Лечебный эффект Аравы очевиден через 1 месяц, стабилизируется к 3-6 месяцу и сохраняется в течение всего курса лечения.
Результаты эффективности 20 мг поддерживающей дозы Аравы более благоприятны, но результаты безопасности свидетельствуют в пользу поддерживающей дозы 10 мг/день.
Фармакокинетика
Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 в ходе первичного метаболизма (открытие кольца) в кишечной стенке и в печени, данный метаболит отвечает за всю активность препарата Арава.
Всасывается не менее 82-95% дозы. Время достижения максимальных плазменных концентраций А771726 очень изменчиво – в промежутке между 1 и 24 ч после приема одной дозы. Лефлуномид можно принимать вместе с пищей, так как степень всасывания при приёме с пищей и натощак одинакова. При использовании 100 мг нагрузочной дозы в течении 3-х дней для ускорения достижения уровня равновесного состояния активного метаболита T 1/2 А771726 достигается за 2 недели. Тогда как без использования нагрузочной дозы для достижения плазменных концентраций стадии насыщения требуется около 2 месяцев дозирования. Фармакокинетические параметры активного метаболита А771726 с многократными дозами у больных с ревматоидным артритом остаются линейными в дозовом интервале от 5 до 25 мг. Клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией активного метаболита А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средняя плазменная концентрация А771726 в стадии насыщения равна, приблизительно, 35 мкг/мл. Плазменные концентрации в стадии насыщения достигают, примерно, 33-35-кратного увеличения по сравнению с единственной дозой.
В плазме человека активный метаболит А771726 интенсивно связывается с белками (альбумин). Несвязанная фракция А771726 составляет около 0.62%. В интервале терапевтических концентраций связывание А771726 линейное. Связывание А771726 несколько уменьшается и более изменчиво в плазме больных, страдающих ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Интенсивное связывание А771726 с протеинами может привести к вытеснению из связей других, хорошо связывающихся с протеинами лекарственных соединений.
Взаимодействия плазменных протеиновс варфарином в клинически значимых концентрациях не выявляются. Ибупрофен и диклофенак не вытесняют А771726, тогда как несвязанная фракция А771726 увеличивается в 2-3 раза в присутствии толбутамида. Активный метаболит А771726 вытесняет ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но несвязанные фракции этих препаратов увеличиваются только на 10–50%. Нет доказательств того, что эти эффекты имеют клиническое значение. Соответственно интенсивному связыванию с протеинами V d А771726 мал (около 11 литров). Преимущественное поглощение его эритроцитами не наблюдается.
Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, в том числе 4-трифторметилаланина. Метаболическая биотрансформация лефлуномида до А771726 и последующий метаболизм А771726 регулируется не одним ферментом; эти процессы осуществляются в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях. Исследования взаимодействий с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что ферменты СYP участвуют в метаболизме лефлуномида лишь в малой степени.
Выведение А771726 медленное и характеризуется клиренсом, равным, примерно, 31 мл/ч. T 1/2 у больных длится около 2 недель. Лефлуномид обнаруживается в равной мере в фекалиях (вероятно, в результате билиарной экскреции) и в моче. После однократного приёма активный метаболит А771726 обнаруживается в моче и каловых массах на протяжении 36 сут. Основные метаболиты, обнаруживаемые в моче – это глюкуронидные продукты, производные лефлуномида (в основном, в 0-24 часовых пробах) и щавелевокислое производное А771726. Основной компонент в каловых массах – А771726.
Введение пероральной суспензии из порошка активированного угля или холестирамина ведёт к быстрому и значительному ускорению выведения А771726 и снижению плазменных концентраций. Это достигается в процессе гастроинтестинального диализа и/или нарушения энтерогепатической рециркуляции.
Фармакокинетика при почечной недостаточности
Фармакокинетика активного метаболита А771726 после введения однократной пероральной 100 мг дозы у больных, находящихся на непрерывном перитонеальном диализе (ХАПД), подобна таковой у здоровых. Выведение А771726 осуществлялось быстрее у больных, находящихся на гемодиализе, что не обусловлено извлечением препарата в диализате.
Фармакокинетика при печёночной недостаточности
Данные о фармакокинетике препарата у больных с печёночной недостаточностью отсутствуют. Активный метаболит А771726 интенсивно связывается с белками и выводится из организма в ходе печёночного метаболизма и секреции желчи. Эти процессы могут быть нарушены при дисфункции печени.
Фармакокинетика у детей
Системная экспозиция активного метаболита А771726 у детей с полиартикулярным течением ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА), в возрасте от 3 до 17 лет, с массой тела ≤40 кг была ниже по сравнению со взрослыми больными ревматоидным артритом.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста
Данные по фармакокинетике у больных пожилого возраста (старше 65 лет) малочисленны, но они не противоречат фармакокинетическим данным, полученным у больных среднего возраста.
Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита – Арава (лефлуномид): опыт многомесячного применения
Авторы: Чичасова Н.В. 1, 2 , Чижова К.А. , Иголкина Е.В. 3 , Имаметдинова Г.Р. 4 , Насонов Е.Л.
1 ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия
2 ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, Москва, Россия
3 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России
4 ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ
Для цитирования: Чичасова Н.В., Чижова К.А., Иголкина Е.В. и др. Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита – Арава (лефлуномид): опыт многомесячного применения. РМЖ. 2004;2:124.
ММА имени И.М. Сеченова
И сследования патогенеза воспалительного процесса при ревматоидном артрите (РА) за последние 20 лет позволяют считать, что Т– клетки играют ключевую роль как в развитии, так и в дальнейшем прогрессировании заболевания [1]. Именно с активацией Т–клеток связывают включение в воспалительный процесс некоторых других типов клеток (В–клеток, дендритных клеток, фибробластоподобных синовиоцитов), необходимых для поддержания воспаления и прогрессирования деструкции суставов, стимуляцию плазмоцитов, макрофагов, фибробластов к продукции провоспалительных цитокинов (ФНО- a , ИЛ–1) [2].
Данный взгляд на патогенез РА направил усилия ученых на создание лекарств, способных регулировать пролиферацию активированных Т–клеток. Таким новым средством базисной терапии является лефлуномид (Арава) (производства фармацевтической компании Aventis, Германия), созданный специально для лечения РА. Лефлуномид угнетает синтез пиримидина de novo, ингибируя фермент дегидрооротатдегидрогеназу, необходимую для синтеза уридинмонофосфата (рис. 1). Снижение синтеза пиримидиновых нуклеотидов приводит к торможению пролиферации активированных Т–клеток в фазе G1 клеточного цикла [3] и к изменению Т–клеточного аутоиммунного ответа; подавляется синтез провоспалительных цитокинов (интерферона g и ФНО- a ), уменьшается Т–зависимый синтез антител В–клетками [4]. Под влиянием лефлуномида происходит угнетение фактора транскрипции NF–k b [5] (фактор, необходимый для активации генов, кодирующих синтез провоспалительных медиаторов), угнетение ЦОГ–2 [6], синтеза молекул адгезии [7], повышение продукции цитокина TGF b [8], блокирующего пролиферацию Т– и В–лимфоцитов. Таким образом, угнетая образование Т–лимфоцитов, лефлуномид влияет и на продукцию антител и ряда цитокинов, и на процессы клеточной адгезии.
Рис. 1. Влияние на синтез пиримидина de novo
Клиническая эффективность и базисные свойства лефлуномида в отношении РА подтверждены рядом мультицентровых рандомизированных контролируемых испытаний, сравнивавших лефлуномид с плацебо, метотрексатом и сульфасалазином [9].
По химической структуре лефлуномид – низкомолекулярное (270 Д) производное изоксазола. В желудочно–кишечном тракте и в плазме лефлуномид быстро превращается в активный метаболит малононитриламид (А77 1726), который на 99,38% связывается с белками плазмы. Период полувыведения препарата составляет от 14 до 18 дней. Выводится лефлуномид через почки и желудочно–кишечный тракт в равных соотношениях [10,11]. Побочные эффекты при лечении лефлуномидом наблюдаются у і 5% пациентов и носят преимущественно легкий или умеренный характер [10,12]. По современным данным, использование лефлуномида не сочетается с повышенным риском возникновения злокачественных новообразований [13]. В сентябре 1998 г. лефлуномид был одобрен Министерством пищевой и лекарственной промышленности США для использования при РА; с этого времени в мире насчитывается более 200000 пациентов, принимающих препарат для лечения РА [14].
В нашей стране Арава зарегистрирована недавно и большинство врачей не имеют собственного опыта лечения больных РА. В данном сообщении мы представляем результаты лечения Аравой 50 больных РА с достоверным диагнозом по критериям ACR (1987 г.). Эта группа больных была представлена преимущественно женщинами (46 больных); преобладали пациенты серопозитивные по ревматоидному фактору (РФ) – (42 пациента); средний возраст составил 54,5±12,4 года; у 30% больных длительность РА к моменту назначения Аравы была менее 3–х лет, у 46% – 4–10 лет и у 24% – более 10 лет. У 70% больных регистрировалась III–IV рентгенологические стадии. За исключением 2 больных активность РА была II–III степени (табл. 1), а по критериям Европейской антиревматической лиги с использованием индекса активности болезни (Disease activity score – DAS) все больные были с умеренной и высокой активностью РА. Внесуставные проявления к началу терапии были у 35 больных (70%) и представлены в таблице 2.
Препарат назначался по стандартной схеме: первые 3 дня по 100 мг/сутки, далее по 20 мг/сутки. Доза временно уменьшалась у некоторых больных до 10 мг/сутки при появлении реакций непереносимости. Эффективность Аравы оценивалась по влиянию на показатели активности и прогрессирования РА. Оценивались выраженность суставного синдрома (количество болезненных и воспаленных суставов, интенсивность боли и общее состояние здоровья по визуальной аналоговой шкале, индекс Ritchie), продолжительность утренней скованности, функциональное состояние больных (тест Lee, опросник состояния здоровья – HAQ), рентгенологическое прогрессирование оценивалось по модифицированному нами методу Шарпа [20] с подсчетом количества эрозий в кистях и стопах и степени сужения суставной щели; для оценки темпа прогрессирования деструкции и сужения суставных щелей использовали коэффициент прогрессирования (Кпр.). Наличие и динамику внесуставных проявлений оценивали клинически и с использованием рентгенологических и ультразвуковых методов. Лабораторно оценивали СОЭ, СРБ, а также биохимические, клинические показатели крови и анализы мочи.
Рис. 2. Динамика средних показателей суставного синдрома
Оценивая динамику индекса активности болезни (DAS) в различной его модификации [16,17,18,19] – DAS 3, DAS 4, DAS 28 (рис. 3), можно увидеть, что Арава и через 6, и через 12 месяцев достоверно снижала активность заболевания, причем выраженность уменьшения DAS соответствовала хорошему эффекту терапии (по критериям EULAR уменьшение индекса активности на 1,2 балла и более соответствует хорошему эффекту терапии). Так что через 6 месяцев лечения Аравой клинико–лабораторная ремиссия развилась у 15% больных, а через 12 месяцев лечения – более чем у 1/4 больных (табл. 5).
Рис. 3. Динамика индекса активности через 6 и 12 месяцев лечения Аравой (DAS4, DAS3, DAS28)
Оценка динамики эрозивного артрита в суставах кистей и стоп проводилась нами по методу Шарпа в нашей модификации [20]. У каждого больного подсчитывалось число эрозий к началу терапии и каждые 6 месяцев на фоне применения Аравы, вычислялись увеличение числа эрозий и Кпр. Средний прирост эрозий в суставах кистей и стоп за 6 месяцев, предшествующих назначению Аравы, составил 6,67, а исходный Кпр. равнялся 2,47 (величина Кпр. более 1,0 соответствует быстрому темпу прогрессирования). За первые 6 месяцев лечения Аравой число новых эрозий составило 2,93±3,2; за вторые 6 месяцев – 1,41±1,8 и за период от 12 до 18 месяцев терапии – 0,78±2,0 (рис. 4). У больных с хорошим эффектом терапии отмечалось еще меньшее увеличение числа эрозий – за первые 6 месяцев лечения 1,73±1,79 и за вторые 6 месяцев – 0,6±1,7. После 12 месяцев лечения в исследовании остались только больные с хорошим эффектом терапии. Уже через 6 месяцев лечения Аравой у 32% больных не отмечалось увеличения числа эрозий в суставах кистей и стоп, через 12 месяцев – у 41% больных. Через 18 месяцев отсутствие прироста эрозий отмечалось у всех больных с отличным эффектом и у 1 больной с хорошим эффектом терапии (всего у 62% пациентов). Максимальный прирост эрозий в первые 6 месяцев лечения Аравой отмечен при отсутствии эффекта у 3–х больных (6–9–11 эрозий) и у больной с появлением синдрома Шегрена (10 новых эрозий). При сравнении динамики эрозивного процесса при лечении Аравой с нашими предыдущими данными (рис. 5), полученными при лечении больных метотрексатом или другими базисными средствами (соли золота, азатиоприн, циклофосфамид, Д–пеницилламин), можно увидеть, что замедление прироста эрозий на фоне Аравы отмечается уже в первые 6 месяцев лечения, в то время как на фоне других базисных препаратов в первые 6 месяцев лечения обычно сохраняется темп прогрессирования, который был до начала базисной терапии. К году и на более поздних сроках лечения степень влияния всех базисных препаратов на деструктивный процесс сравнивается. Это объясняется чрезвычайно быстрым развитием клинико–лабораторного эффекта Аравы по сравнению с другими базисными средствами.
Рис. 4. Увеличение числа эрозий и Кпр. за последовательные 6 мес.
Рис. 5. Изменение числа эрозий на фоне лечения Аравой, метотрексатом и др. базисными препаратами
При индивидуальном анализе эффективности Аравы у больных РА мы получили ряд интересных данных. Наиболее медленно эффект Аравы появлялся у больных с давностью РА более 10 лет: за первые 6 месяцев степень уменьшения у многих больных большинства параметров активности варьировала от 20 до 30%, в отличие от больных с давностью болезни до 3–х лет, у которых степень улучшения этих же параметров составляла 60–75%. При продолжении лечения и у больных с большой длительностью РА эффективность Аравы нарастала (60–80%), но была все же несколько хуже, чем у больных с меньшей давностью болезни. Соответственно Арава была несколько менее эффективна у больных с IIIб–IV стадиями болезни (то есть при наличии остеолизов и анкилозов в мелких суставах кистей и стоп). Наиболее выраженный эффект в первое полугодие отмечался у больных с умеренной степенью активности (более 70% улучшения), а при высокой активности выраженность улучшения составляла 53%–64% от исходного уровня. К году терапии Аравой наибольший эффект отмечался при высокой степени активности РА. Арава была примерно в равной степени эффективна у больных с наличием или отсутствием РФ.
Следует отметить хорошую переносимость Аравы. В основном реакции непереносимости возникали в первые месяцы лечения, были не тяжелы и не приводили к окончательной отмене препарата. Наиболее частыми были реакции со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), кожи и алопеция, за 1,5 года отмечено 37 инфекционных заболеваний (фиксировались все случаи ОРВИ и др. инфекций). Частота развития и частота отмен Аравы на этапах лечения представлены в таблице и на рисунке 6. Реакции непереносимости со стороны ЖКТ отмечались у 24 больных. Они были представлены диареей (у 6 больных) с отменой в одном случае (рецидивирующая диарея в течение 3–х месяцев, несмотря на уменьшение суточной дозы Аравы до 10 мг), тошнотой, метеоризмом, гастралгиями. Все эти симптомы не были тяжелыми, в ряде случаев требовалась кратковременная отмена препарата или снижение суточной дозы до 10 мг на 7–10 дней, в дальнейшем возвращение к дозе 20 мг/сутки позволяло продолжить лечение. На этапах лечения отмечалось также повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы, g -глутамилтранспептидазы у большинства больных (не намного выше нормы), увеличение концентрации данных показателей более чем в 1,5 раза выше нормы отмечено у 5 больных, но ни в одном случае не послужило поводом к прекращению лечения Аравой. Реакции со стороны кожи (26 больных) проявлялись в основном зудом у 22 больных в сочетании со слабой эритематозно–папулезной сыпью. В таких случаях мы назначали антигистаминные препараты, при их неэффективности временно уменьшали дозу до 10 мг/сутки или делали перерывы в лечении, однако у 6 больных Арава была отменена из–за рецидивирующего или стойкого кожного зуда. Алопеция развивалась у 12 больных, при уменьшении дозы или перерыве в лечении до 4 недель выпадение волос прекращалось и при возобновлении лечения более не рецидивировало. Нестойкая лейкопения (flu–синдром), выражающийся появлением периодов недомогания, познабливания, субфебрилитетом, миалгиями и усилением болей в суставах, связанный с приемом препарата, развивался в 3–х случаях и проходил после временного кратковременного перерыва в лечении. За 18 месяцев лечения Аравой зарегистрировано 29 случаев ОРВИ, которые носили незатяжной характер, не отличались от респираторных заболеваний в анамнезе. У 2 больных была внебольничная пневмония, у 4–х больных – инфицирование мягких тканей (панариций, инфицирование «натоптышей», рожистое воспаление и инфицированный бурсит после травматичной внутрисуставной манипуляции в области локтевого сустава), дважды у 1 больной обострялся хронический пиелонефрит. Во всех случаях появления симптомов инфекции лечение цитостатиком прерывалось, проводилась антибактериальная терапия. После купирования инфекционного заболевания прием Аравы возобновлялся.
Рис. 6. Побочные эффекты Аравы
1. Арава эффективна у 94% больных.
1. Арава эффективна у 94% больных.
2. Отмечается быстрое развитие эффекта Аравы с достоверным снижением показателей суставного синдрома и лабораторных параметров активности воспаления через 1 месяц лечения, далее эффект лечения нарастает в течение 4–5 месяцев.
3. Наиболее быстро эффект Аравы развивается у больных с умеренной степенью активности, небольшой давностью РА (до 3–х лет), при отсутствии остеолизов и анкилозов в суставах.
4. Арава демонстрирует базисную активность, достоверно уменьшая титр РФ, внесуставные проявления РА (в том числе и проявления васкулита), достоверно замедляя темп рентгенологического прогрессирования, а у большинства больных с хорошим и отличным эффектом – останавливая деструктивный процесс.
5. Арава хорошо переносится больными, отмена препарата из–за симптомов непереносимости произведена в течение 1,5 лет у 10% больных.
6. На этапах лечения при развитии нежелательных реакций возможны временное снижение дозы препарата, перерывы в лечении, что не отражается на общей эффективности терапии.
1. David E.Yocum. «T–cells and therapeutic targets in rheumatoid arthritis (RA)». Sem. in Arthritis and Rheum., 1999;1:27–35.
2. F C Brredveld, J–M Dayer «Leflunomide: mode of action in the treatment of RA». Ann. Rheum. Dis., 2000;59:841–849.
3. Chervinski HM, Coln Rg, Cheung P, et al. «The immunosupressant Leflunomide inhibits lymphocyte proliferation by inhibiting pyrimidine biosynthesis». J Pharmacol. Exp. Ther. 1995;275:1043–9.
4. Siemasko KF, Chong ASF, Williams JW et.al. «Regulation of B cell function by the immunosuppressive agent leflunomide». Transplantation 1996;61:635–42.
5. Manna SK, Aggarwal BB. «Immunosuppressive leflunomide metabolite (A77 1726) blocks TNF–dependent nuclear factor–kb activation and dene expression». J. Immunol., 1999,162,2095–2102.
6. Hamilton L., Voinovic I., Bakhle Y., et al. The anti–inflammatory drug leflunomide inhibits in vitro and in vivo the activity of COX–2 more potently than the induction of COX–1 or iNOS». Br.J.Rheumatol., 1997,120,49
7. Kraan M.C., Reece R.G., Barg F.C., et al. «Expression of ICAM–1 and MMP–12 in rheumatoid synovial tissue after treatment with leflunomide or methotrexate». Ann.Scient. Meet. Amer. Coll. Rheumatol., 1999,Boston.
8. Cao W, Kao P, Aoki Y., et al. A novel mechanism of action of the immunomodulatory drug, leflunomide: augmentation of the immunosuppressive cytokine, TGF–bl, and suppression of the immunostimulatory cytokine, IL–2». Transplant. Proc., 1996, 28, 3079–3080.
9. M. Osiri, B. Shea, V. Robinson et.al.. «Leflunomide for the treatment of RA: a systematic review and methanalysis». J. of Rheum.,2003:30:6.
10. A. Prakash and B. Jarvis. «Leflunomide – a review of its use in active RA». Drugs 1999; 58:1137–1164.
11. Д.В .Решетняк, Е.Л. Насонов. Новые направления лечения РА: механизмы действия и клиническая эффективность лефлуномида. Научно–практическая ревматология, 616.72–002.77–08.
12. Cohen S, Weaver A, Schiff M, Strand V. «Two–year treatment of active RA with leflunomide compared with placebo or methotrexate». Arthr. rheum. 1999; 42: Abstract.
13. Sciff MN, Strand V, Oed C, Loew–Fridirrich I. «Leflunomide: efficacy and safety in clinical trials for the treatment of RA». Drugs today. 2000;36:383–394.
14. American College of rheumatology, E. Matteson, J. J. Cush. «Reports of leflunomide hepatotoxicity in patients with RA». 2001.
15. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, et al. «The American College of rheumatology preliminary core set of disease activity measures for RA clinical trials». Arthritis Rheum 1993; 36:729–40.
16. Van der Heijde D.M.F.M, van`t Hof M.A, van Riel P.L.C.M, et.al. «Validity of single variables and composite indices for measuring disease activity in RA». Ann Rheum Dis. 1992;51:177–181.
17. Smolen J.S, Breedveld F.C, Eberl G,et.al. «Validity and reliability of the twenty–eight–joint count for the assessment of RA activity». Arthr. Rheum. 1995;38:38–43.
18. Prevoo M.L.L, van`t Hof M.A, Kuper H.H et.al. «Modified disease activity scores that include twenty–eight–joint counts». Arthr. Rheum. 1995;38:44–48.
19. Van Gestel AM, Prevoo MLL, van’t Hof MA et.al. «Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for RA». Arthr. Rheum. 1996; 39:34–40.
20. Крель А.А., Болотин Е.В., Каневская М.З., Ращупкина З.П., Чичасова Н.В. «Объективизация проявлений РА, характеризующих его эволюцию. I. Метод количественной оценки выраженности ревматоидного артрита и темпов его прогрессирования в суставах кистей и стоп». Вопр. ревматизма 1981;3:11–15.
21. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Баранов А.А. и соавт. «Клиническое значение С–реактивного белка при РА (обзор литературы и собственные данные)». Клин.Мед.1997;6:34–36.
22. Van Leeuwen MA, van Rijswijk MH, Sluter WJ et al. «Individual relationship between progression of radiological damage and the acute phase response in early RA». J Rheumatol. 1997;24:20–7.
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Арава
Ревматоидный артрит – одно из самых сложных системных заболеваний. Проявляется поражением мелких суставов. Ученые продолжают спорить о причинах нарушения. Клинические исследования показали, что у пациентов повышается уровень лейкоцитов в крови. Также было выявлено изменение скорости оседания эритроцитов.
Существует гипотеза, что ревматоидный артрит возникает вследствие инфекции. Заражение болезнетворными микробами провоцирует нарушение защитной системы организма, что в свою очередь приводит к откладыванию вирусов, антител и прочих комплексов в тканях.
Отсутствие адекватного лечения может вызвать инвалидность. По статистике нарушение трудоспособности появляется у 70% пациентов с диагнозом ревматоидный артрит. Для лечения заболевания часто назначают антибиотики, но, как показывает практика, даже самые сильные противомикробные препараты не останавливают развитие почечной недостаточности и прочих инфекционных осложнений. Указанные патологические состояния могут привести к смерти пациента.
Современная терапия ревматического процесса также предполагает использование других групп медикаментов – узконаправленного противоревматического действия, цитостатических средств, угнетающих иммунные процессы, глюкокортикостероидов. Арава – один из самых эффективных препаратов с широким спектром действия. Обладает иммуномодулирующим свойством, подавляет воспаление. Дополнительно влияет на избыточную пролиферацию различных клеток организма и останавливает активность иммунной системы, которая вызывает нежелательные реакции.
Фармакодинамика
В состав базисного противоревматического препарата входит активный метаболит. Лефлуномид проявляет сдерживающее действие по отношению к ферментам из класса оксидоредуктаз. Прием Аравы блокирует рост клеток и сокращает репликацию Т-лимфоцитарной макромолекулы. Деление форменных элементов крови тормозится на первой фазе клеточного цикла.
Лефлуномид замедляет течение заболевания, и блокирует поражение синовиальной оболочки. Терапевтический эффект лечения наступает в среднем через 30 дней. Курс лечения для достижения ощутимого результата должен составлять около 6 месяцев.
Фармакокинетика
Метаболит активного действующего вещества первостепенно обнаруживается в печени и стенках кишечника. Также выявлены следы лефлуномида в моче, крови и кале в неизмененном виде. Результаты исследований показали, что при пероральном приеме всасываемость Аравы составила около 90%.
Прием пищи не влияет на усваиваемость препарата. Потеря фармакологического действия метаболита и активного вещества составляет около 14 дней. Для достижения сбалансированной концентрации терифлуномида необходимо установить большую нагрузку в первые дни лечения. В противном случае для достижения оптимального содержания Аравы в крови понадобится минимум два месяца непрерывной терапии.
Тесты показали, что терифлуномид выводится медленно из организма. Коэффициент очищения составляет около 31 мл/час. Действующее вещество покидает организм с мочой и фекалиями. Распределение вещества у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, не отличается от аналогичного показателя у испытуемых с естественным выведением шлаков и токсинов.
У пациентов с искусственной очисткой крови действующий компонент покидает организм быстрее. Исследования использования препарата пациентами с печеночной недостаточностью не проводились. Также не известно действие лефлуномида на организм детей.
Не потребуется коррекция дозировки для больных преклонного возраста. Фармакокинетические данные такой группы пациентов не отличаются от результатов представителей средней возрастной категории.
Форма выпуска, состав
- Этот вид отличается круглой формой и белым оттенком. На поверхность нанесена гравировка ZBN. В состав входит десять миллиграммов активного действующего вещества, а также несколько вспомогательных компонентов (пищевая добавка, природный сахар, полисорб, повидон). Оболочка содержит Е171, полиэтиленгликоль, связующее вещество (гипромеллоза) и тальк.
- Треугольные таблетки желтого или коричневого окраса с двадцатью миллиграммами действующего вещества дополнительно содержат моногидрат лактозы, кукурузный крахмал, кросповидон, стеарат магния. В состав оболочки, кроме перечисленных выше компонентов, также входит желтый оксид железа. Есть надпись с одной стороны – ZBO.
- В составе ─ сто миллиграмм активного компонента. Круглая таблетка белого оттенка также содержит повидон, кукурузный крахмал, тальк, стеарат магния, дезинтегрант (кросповидон). При производстве оболочки производитель использует макрогол, гипромеллозу, минерал тальк и пищевая добавка. Отличается специальной гравировкой ZBP.
Показания к применению
Иммунодепрессивное средство назначают для лечения системного заболевания соединительной ткани (ревматоидный артрит). Арава помогает устранить основные признаки заболевания, а также предотвратить дальнейшее разрушение подвижных соединений костей.
Может использоваться в терапии активной формы кожного заболевания с прогрессирующим поражением периферических суставов (псориатический артрит). Применение лекарства возможно только под строгим контролем врача с опытом лечения перечисленных форм артрита.
Побочные эффекты
Сердечно-сосудистая система может отреагировать на лечение иммуномодулятором повышением артериального давления, воспалением стенок кровеносных сосудов. Связь васкулита с приемом препарата точно не установлена.
Со стороны желудочно-кишечного тракта возникают симптомы в виде тошноты, диареи, боли в области живота. Известны также редкие случаи появления желтухи, печеночной недостаточности, панкреатита. Нарушения дыхательной системы проявляются интерстициальной пневмонией. В таком случае есть вероятность смертельного исхода.
Головокружение, беспокойство, невропатия периферического типа – вот неполный перечень отрицательной реакции центральной нервной системы на прием медикамента. Возможны также аллергические реакции в форме крапивницы, зуда. Кожные покровы реагируют повышенной сухостью, эритемой, экземой. Может усилиться выпадение волос.
Зафиксированы случаи возникновения инфекций – бронхита, ринита, пневмонии. Не исключается вероятность снижения концентрации спермы. Этот процесс обратимый. После отмены препарата количество сперматозоидов, а также их подвижность возвращается в норму.
Противопоказания
Арава запрещено принимать пациентам с функциональными нарушениями печени и иммунодефицитными состояниями. Навредит действующее вещество при лейкопении, анемии, острой форме инфекции. Также не назначают медикамент при гиперчувствительности к одному из компонентов.
Условия хранения
Арава, как указано в инструкции по применению, нужно хранить в помещении с температурой воздуха, не превышающей +25 градусов. Важно ограничить доступ детей к препарату. Таблетки можно принимать в течение трех лет с момента выпуска при соблюдении прочих условий.
Беременность и лактация
Клинические испытания с участием людей не проводились. Есть результаты влияния действующего компонента на животных. Тесты показали, что препарат вызывает нарушение эмбрионального развития. Поэтому использовать его во время вынашивания ребенка запрещено.
Арава не рекомендуют принимать женщинам детородного возраста, которые отказываются от использования контрацептивов. Если анализ на уровень ХГЧ или тест подтвердит беременность, можно провести специальную процедуру резкого выведения препарата из организма. Для этого после прекращения лечения назначают активированный уголь, а также сополимеры стирола и дивинилбензола.
Для предотвращения возможных последствий специалисты советуют воздержаться от зачатия ребенка как минимум два года с момента завершения приема препарата.
В молоке животных выявлены остатки действующего вещества с метаболитами. Поэтому во время лечения матери естественное вскармливание представляет большую опасность для ребенка.
Особенность использования препарата
Стандартно лечение препаратом назначают с большой дозы. Первые 72 часа дозировка должна составить по 100 мг действующего вещества ежедневно. Удерживающая терапия подразумевает применение медикамента в дозировке от десяти до двадцати миллиграмм в день. Приведенная концентрация лефлуномида может использоваться при лечении системного заболевания соединительной ткани. Для терапии псориатического артрита понадобится дозировка – 20 мг.
Таблетки, согласно инструкции, нельзя разжевывать. Для быстрого и лучшего усвоения Арава нужно запить достаточным количеством чистой воды без газа.
Совместимость со спиртными напитками
Одновременный прием медикамента с алкоголем может усугубить нежелательные реакции организма.
Лекарственное взаимодействие
Во время терапии не рекомендуется принимать сорбенты, а также Варфарин, Фенитоин и Толбутамид. Допускается лечение в комплексе с кортикостероидами. Производитель советует повременить с использованием живых вакцин в период полувыведения действующего вещества.
Передозировка
Известны случаи чрезмерного употребления препарата детьми и взрослыми пациентами. Передозировка сопровождалась лейкопенией, болью в пупочной зоне, нарушением работы пищеварительного тракта. Также выявлены изменения функциональных показателей работы печени. Для устранения опасных последствий назначают сорбенты.
Аналоги
Существует несколько фармацевтических эквивалентов препарата. Специалист может заменить Арава следующими средствами – Лефомид, Элафра, Арресто, Лефлайд.
Арава
Гиперчувствительность, печеночная недостаточность, тяжелый иммунодефицит (в т.ч. СПИД), нарушение костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения или тромбоцитопения, не связанные с ревматоидным артритом), тяжелые инфекции, умеренная или тяжелая почечная недостаточность, тяжелая гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме), беременность, женщины репродуктивного возраста (не использующие контрацептивы на период лечения лефлуномидом и пока плазменный уровень активного метаболита выше 0.02 мг/л), период лактации, возраст до 18 лет.
Как применять: дозировка и курс лечения
Внутрь, начальная доза – 100 мг однократно в течение 3 дней, затем переходят на поддерживающее лечение – 10-20 мг 1 раз в день.
Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.
Фармакологическое действие
Базисный противоревматический препарат, обладающий антипролиферативными, иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК T-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне синтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.
Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину2 (CD25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 нед и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 мес.
Побочные действия
Со стороны ССС: 1-10% – повышение АД.
Со стороны пищеварительной системы: 1-10% – диарея, тошнота, рвота, снижение аппетита, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), боль в животе, повышение активности “печеночных” трансаминаз (особенно АЛТ), реже ГГТ и ЩФ, гипербилирубинемия; 0.01-0.1% – гепатит, холестастатическая желтуха; менее 0.01% – печеночная недостаточность, острый некроз печени.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: 1-10% – тендовагинит; 0.1-1% – разрыв связок.
Со стороны кожных покровов: 1-10% – усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи.
Аллергические реакции: 1-10% – сыпь (в т.ч. макулопапулезная), зуд кожи; 0.1-1% – крапивница, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); анафилактические/анафилактоидные реакции.
Со стороны органов кроветворения: 1-10% – лейкопения (лейкоциты более 2 тыс./мкл), 0.1-1% – анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты менее 100 тыс./мкл): 0.01-0.1% – эозинофилия, лейкопения (лейкоциты менее 2 тыс./мкл), панцитопения; менее 0.01% – агранулоцитоз.
Лабораторные показатели: незначительная гиперлипидемия, гипоурикемия, повышение активности ЛДГ и КФК, 0.1-1% – незначительная гипофосфатемия.
Прочие: обратимое снижение количества спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности; менее 0.01% – развитие тяжелых инфекций и сепсиса.Передозировка. Лечение: колестирамин или активированный уголь. Колестирамин, принимаемый перорально по 8 г 3 раза в день в течение суток, снижает содержание А771726 в плазме примерно на 40% через 24 ч и на 49-65% через 48 ч. Введение активированного угля (в виде суспензии) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) снижает концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч.
Особые указания
Препарат должен назначаться после тщательного медицинского обследования специалистами, имеющими необходимый опыт лечения ревматоидного артрита.
Режим дозирования препарата при ХПН легкой степени не определен.
Перед началом лечения необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее базисные ЛС для лечения ревматоидного артрита, обладающие гепато- и гематотоксическим действием.
Активный метаболит лефлуномида – А771726 характеризуется длительным T1/2 – 1-4 нед. Могут возникнуть серьезные нежелательные эффекты (например гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции), даже при прекращении лечения лефлуномидом. Поэтому при возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему др. базисного препарата (например метотрексата) после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру “отмывания”.
Процедура “отмывания” после прекращения лечения лефлуномидом: колестирамин – 8 г 3 раза в день в течение 11 дней; в качестве альтернативы – 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза в день в течение 11 дней.
Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях с летальным исходом, при лечении лефлуномидом, большинство которых наблюдалось в первые 6 мес лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом и в большинстве случаев имелось несколько факторов риска, необходимо точно выполнять рекомендации по наблюдению за пациентами в процессе лечения.
Необходим контроль активности АЛТ перед началом терапии, а затем каждый месяц в течение первых 6 мес лечения, с последующим контролем 1 раз каждые 2-3 мес.
Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения уровня АЛТ: при подтвержденном превышении верхней границы нормы АЛТ в 2-3 раза – снижение дозы с 20 до 10 мг/сут (возможно продолжение приема лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя); если 2-3 кратное превышение верхней границы нормы АЛТ сохраняется или если имеется подъем уровня АЛТ, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен и следует начать процедуру “отмывания”.
В период лечения рекомендуется воздержаться от приема этанола (повышение риска гепатотоксичности).
Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, необходимо проводить до начала лечения, а также каждые 2 нед в течение первых 6 мес лечения и каждые 8 нед после завершения лечения.
У больных с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушениями функции костного мозга или с риском развития таких нарушений возрастает опасность возникновения гематологических нарушений. При возникновении подобного рода явлений следует использовать процедуру “отмывания” для снижения уровня А771726 в плазме.
При развитии тяжелой гематотоксичности необходимо прекратить прием лефлуномида и любого др. сопутствующего препарата, угнетающего костномозговое кроветворение, и начать процедуру “отмывания”.
В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида.
Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных и/или слизистых реакций необходимо отменить прием лефлуномида и любого др. связанного с ним препарата и немедленно начать процедуру “отмывания” (в подобных случаях оно имеет существенное значение), повторное назначение противопоказано.
ЛС, подобные лефлуномиду и обладающие иммунодепрессивными свойствами, повышают риск развития различных инфекций. Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При возникновении тяжелого инфекционного заболевания необходимо прервать лечение лефлуномидом и начать процедуру “отмывания”.
Необходимо тщательно наблюдать за больными с выраженной туберкулиновой реактивностью из-за риска реактивации туберкулеза.
Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать уровень АД.
Отсутствуют экспериментальные данные о риске фетотоксичности при использовании препарата мужчинами. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании потомства необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 г 3 раза в день в течение 11 дней или 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза в день в течение 11 дней. Мужчины, получающие лечением лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата и о необходимости предпринять адекватные средства контрацепции.
Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом. В случае подозрения на наступление беременности необходимо незамедлительно сообщить об этом врачу. Врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Быстрое снижение концентрации активного метаболита в крови с помощью процедуры “отмывания” препарата при подозрении на беременность поможет снизить риск, которому подвергается плод.
В случае, если женщина, принимающая лефлуномид, хочет забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы удостовериться в том, что плод не подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0.02 мг/л).
Период ожидания: допускается, что концентрация А771726 в плазме может быть выше 0.02 мг/л в течение длительного периода. Предполагается, что концентрация может стать меньше 0.02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом. После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме как минимум через 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 0.02 мг/л, риск тератогенного действия отсутствует. Далее следует процедура “отмывания”.
Независимо от выбранной процедуры “отмывания” необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом как минимум в 14 дней. Оплодотворение возможно через 1.5 мес после установления концентрации активного метаболита ниже 0.02 мг/л. Необходимо воздерживаться от зачатия в течение 2 лет после прекращения лечения лефлуномидом. Если период ожидания примерно в 2 года при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно провести процедуру “отмывания” в профилактических целях.
Возможно снижение контрацептивной активности пероральных противозачаточных ЛС в результате процедуры “отмывания” с колестирамином или активированным углем. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
В эксперименте показано, что лефлуномид и его метаболиты проникают в грудное молоко.
Взаимодействие
В настоящее время нет сведений относительно совместного применения с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например хлорохина и гидроксихлорохина), препаратами Au (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и др. иммунодепрессивными ЛС (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении препаратом. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с др. базисными препаратами (например метотрексатом) нежелательны.
Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий.
Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных, заболеваний.
Следует соблюдать осторожность при назначении ЛС, метаболизирующихся под влиянием CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид), за исключением НПВП.
Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных ЛС или когда прием этих ЛС начинают после лечения лефлуномидом без периода “отмывания”.
У больных ревматоидным артритом не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг/нед).
Колестирамин или активированный уголь быстро и значительно снижают концентрацию А771726 в плазме.
Возможно совместное применение с НПВП и ГКС.
Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно неизвестны. Клинически значимое взаимодействие с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) отсутствует. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида на фоне многократных доз рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450) Cmax А771726 возросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.
Не наблюдается снижения контрацептивного эффекта при совместном применении с трехфазными пероральными противозачаточными ЛС, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, при этом фармакокинетика А771726 не изменялась.
Нет данных относительно эффективности и безопасности вакцинации на фоне лечения лефлуномидом (не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами). При планировании вакцинации живой вакциной следует учитывать длительный T1/2 препарата после его отмены.
Вопросы, ответы, отзывы по препарату Арава
Здравствуйте! Подскажите, почему препарат “арава 20 мг” год назад стоил наравне с препаратом “элафра 20 мг”, а на данный момент его цена резко снизилась, почти в 3 раза? С чем это связано?
Здравствуйте. К сожалению, у нас нет нужной Вам информации. В РФ на государственном уровне цены регулируются только на лекарственные препараты, входящие в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Препарат арава в данный перечень не входит. Производители, оптовые и розничные фармацевтические организации формируют цены на данный препарат самостоятельно.
Здравствуйте. К сожалению, у нас нет нужной Вам информации. В РФ на государственном уровне цены регулируются только на лекарственные препараты, входящие в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Препарат арава в данный перечень не входит. Производители, оптовые и розничные фармацевтические организации формируют цены на данный препарат самостоятельно.
при ревматоидном артрите мне назначены метипред 4 мг арава 20 и инъекции веро метотрексата 10 мг/2мл. в связи с отсутствием в продаже указанного метотрексата могу ли я принимать инъекции метотрексат эбеве 10 мг/ 1 мл они равнозначны или нет заранее спасибо
Здравствуйте.
Да, это аналоги, можно заменить инъекционный раствор Веро-Метотрексат на инъекционный раствор Метотрексат-Эбеве, но тщательно рассчитывайте дозы. Если Вам был назначен врачом Веро-Метотрексат раствор 5 мг/мл 2 мл (то есть 10 мг в 2 мл раствора), то действительно, аналогичной дозой будет Метотрексат-Эбеве 10 мг 1 мл. Если сомневаетесь в правильном понимании назначенных доз, то сверьтесь со своим лечащим врачом.
Подскажите пожалуйста чем можно заменить препараты “Лефно” –
нет в продаже, “Арава” и “Лефлютаб” – мне как пенсинеру
дорого.
Здравствуйте.
Адекватно заменить можно препаратом, содержащим только Лефлуномид в качестве действующего вещества, в той же форме выпуска и дозировке. Иные варианты возможны только при личном согласовании с Вашим лечащим врачом, который и назначил Вам этот препарат. Ваш врач может назначить Вам групповой аналог, если это допустимо в Вашем случае. Только Ваш врач знает Ваше состояние и историю болезни, без этого правильное назначение не сделать. А вопросы по поводу наличия и цен нужно задавать фармацевтам, вот ссылка на их раздел: http://www.webapteka.ru/?page=consult
Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов. Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.
АРАВА ТАБ. П/П/О 20МГ №30
Фармдействие: Арава принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат дегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 в условиях in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.
Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (СВ-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.
Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита.
Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 месяцев.
Показания к применению
В качестве базисного средства для лечения взрослых больных с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.
Активная форма псориатического артрита.
Противопоказания
Препарат Арава не должен использоваться у больных с гиперчувствительностью к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата.
Препарат противопоказан:
– у больных с нарушениями функции печени,
– у больных с тяжелым иммунодефицитом (например, СПИД),
– у больных со значительными нарушениями костномозгового кроветворения или с выраженной анемией, лейкопенией или тромбоцитопенией в результате других причин (кроме ревматоидного артрита),
– у больных с тяжелыми, неконтролируемыми инфекциями,
– у больных с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (ввиду малого опыта клинического наблюдения),
– у больных с тяжелой гипопротеинемией (например, при нефротическом синдроме),
– у беременных или женщин детородного возраста, не пользующихся надежной контрацепцией в период лечения лефлуномидом , и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0,02 мг/л (см. Беременность и кормление грудью). Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом.
Противопоказан прием лефлуномида в период грудного вскармливания (см. Беременность и кормление грудью.)
Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости применения надежых средств контрацепции.
Арава не рекомендуется к использованию у пациентов младше 18 лет, так как данные об эффективности и безопасности в этой группе больных отсутствуют.
Побочные действия
Классификация предполагаемой частоты побочных явлений:
очень частые (более 1/10), частые (более 1/100, но менее 1/10), нечастые (более 1/1000, но менее 1/100), редкие (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редкие (менее 1/10000), неизвестно (на основании имеющихся данных оценить нельзя).
– Сердечно-сосудистая система
Частые: умеренное повышение артериального давления.
Редкие: выраженное повышение артериального давления
– Желудочно-кишечный тракт
Частые: понос, тошнота, рвота, заболевания слизистой ротовой полости (например, афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости.
Нечастые: нарушения вкусовых ощущений
Очень редкие: панкреатит
– Дыхательная система и медиастинальные нарушения
Редкие: интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию), с возможным летальным исходом.
– Нарушения метаболизма
Частые: повышение креатинфосфокиназы (КФК)
Нечастые: гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия.
Редкие: повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ)
Частота неизвестна: гипоурикемия
– Нервная система
Частые: головная боль, головокружение, парестезии.
Нечастые: беспокойство.
Очень редкие: периферическая нейропатия
– Опорно-двигательный аппарат
Частые: тендовагинит.
Нечастые: разрыв сухожилий
– Кожа и дериваты
Частые: усиленное выпадение волос, экзема, сыпь (в том числе макулопапулезная сыпь), зуд, сухость кожи.
Нечастые: крапивница
Очень редкие: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, синдром Стивенса Джонсона.
– Иммунная система
Частые: легкие аллергические реакции.
Очень редкие: серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в том числе кожный некротический васкулит.
– Инфекции и инвазии
Редкие: развитие тяжелых инфекций, включая оппортунистические, и сепсиса, которые могут быть фатальными.
Может возрасти число возможных инфекций (в частности, ринита, бронхита и пневмонии).
– Система кроветворения и лимфатическая система
Частые: лейкопения (лейкоциты > 2000/мкл).
Нечастые: анемия, небольшая тромбоцитопения (тромбоциты
Загрузка...